Manosque s’étend sur un contrefort des collines du Luberon oriental, dont certaines atteignent plus de 700 mètres d’altitude, dominant ainsi la plaine alluviale de la Durance. Le centre-ville est encadré par deux reliefs emblématiques : le Mont d’Or au nord-est et la colline de Toutes-Aures au sud-ouest.
La ville bénéficie d’une accessibilité optimale grâce à plusieurs axes de communication majeurs. L’autoroute A51, la route départementale 4096 (anciennement nationale 96) et la ligne ferroviaire reliant Lyon-Perrache à Marseille-Saint-Charles via Grenoble passent à proximité.
Située à environ 20 km de Forcalquier et d’Oraison, Manosque se trouve également à 55 km de Digne-les-Bains et Sisteron. Parmi les grandes villes voisines, on retrouve Avignon à l’ouest, Aix-en-Provence et Marseille au sud.
Le centre-ville culmine à environ 380 mètres d’altitude, tandis que la gare SNCF et la zone d’activités attenante sont situées à 330 mètres. Plusieurs routes départementales permettent d’y accéder :
Grâce à sa position stratégique et son réseau routier bien développé, Manosque se trouve au carrefour de plusieurs destinations importantes de la région.